景元四年（公元263年）夏，司马昭准备伐蜀，与众人商量后说道：“自在寿春平定叛乱以来，士兵已经六年没有战事，制造兵器，修缮盔甲，准备对付吴蜀二虏。如果灭吴，大略计算一下，造战船，开水道，得用千余万个工日，这就要十万人一百几十天才能完成。另外南方地势低下气候潮湿，必然会发生疾疫。当今应先取蜀，灭蜀三年之后，借巴蜀可以顺流而下的有利地势，水陆并进，这就像历史上晋灭虞定虢，秦吞韩并魏那样容易了。蜀战士据统计有九万，驻守成都及守备后方诸郡的不下四万，余下的不过五万。如今将姜维拖在沓中，使他不能东顾，然后大军直指骆谷，出其空虚之地，以袭击汉中。蜀军若各自据城守险，必然兵力分散，首尾隔绝。我们可以调集大军破其城池，派遣散兵占据村野，剑阁无暇守其险，关头无自保之力。以刘禅之昏庸，外面边城陷落，内部士女震惊，其灭亡是可以预料的。”
征西将军邓艾以为蜀尚无祸乱之机可乘，屡次提出不同意见。司马昭感到忧虑，派主簿师纂到邓艾军作司马，寻找机会劝说，邓艾这才奉命。于是征发四方之兵十八万，使邓艾从狄道到沓中进攻姜维，雍州刺史诸葛绪从祁山出发驻军武街，断绝姜维的退路，镇西将军钟会率领前将军李辅、征蜀护军胡烈等从骆谷进攻汉中。
八月，大军从洛阳出发，大赏将士，列阵誓师。将军邓敦提出蜀不可伐，司马昭将他斩首示众。
九月，又使天水太守王颀攻姜维营，陇西太守牵弘在前面截击，金城太守杨欣进军甘松。钟会所率军队分为二队，一队由李辅率领，经过斜谷，将蜀将王含包围于乐城，又使部将易恺在汉城进攻蜀将蒋斌。钟会率一队直指阳安，护军胡烈攻陷关城。姜维闻讯后率军退回，王颀追击姜维，在强川打败蜀军。姜维与张翼、廖化合并共守剑阁，钟会进攻剑阁。十月，因各路军频繁报捷，曹奂以春秋时晋国的故地，共十郡，方圆七百里，封司马昭为晋公，晋位为相国，加九锡。
十一月，邓艾率万余人从阴平越过绝险的大山进至江油，在绵竹大破蜀军，杀死诸葛瞻，首级传往京师。又进军雒县，蜀主刘禅投降。曹奂命司马昭以相国身份统摄朝政，于是送上新职符节，去掉侍中、大都督、录尚书的称号。司马昭上表让邓艾为太尉，钟会为司徒。钟会暗地谋划叛逆，因而秘密派使者诬陷邓艾。
景元五年（公元264年）正月，用运囚犯的槛车召邓艾入京。初四，司马昭挟魏帝曹奂西征，驻军长安。当时，曹魏的宗室都在邺城，命从事中郎山涛兼管军司事，镇守邺城，派遣护军贾充持节、督诸军，据守汉中。不久钟会在蜀中谋反，监军卫瓘、右将军胡烈攻钟会，并杀了他。邓艾及其子邓忠等尚未见到司马昭，也在路途中被卫瓘派田续所杀，邓艾仍在洛阳的儿子都被诛杀。
当初，钟会将要伐蜀，西曹属邵悌对司马昭说道：“钟会很难让人放心，不能使他伐蜀。”
司马昭笑道：“取蜀易如反掌，而众人都说不可，只有钟会与我意见一致。灭蜀之后，中原将士人人思归，蜀之遗民尚有恐惧之心，钟会即使有叛逆之心，也不会实现的。”事情最后果如司马昭所料。
景元五年三月三十日（公元264年5月2日），魏元帝曹奂再次下诏拜司马昭为相国，封为晋王，加九锡。
咸熙二年八月辛卯日（公元265年9月6日），司马昭病死，时年五十五岁，葬于崇阳陵。九月，司马昭被追谥为文王。十二月，其子司马炎代魏称帝，国号晋，史称西晋；司马昭被追封为文帝，庙号太祖。
帝王时期的中国，得国不正者多矣，然而遭到口诛笔伐最厉害的，无疑还是司马懿父子。其实司马懿父子的所作所为，跟其他篡权谋国者大致相同，之所以被单独拎出来批判，只因为他们在篡权过程中，做了四件令后世极为不齿之事，即对政敌动辄夷灭三族、摧残名士、毫无政治诚信，以及公然弑君。