可以说不管是赵高还是胡亥都赌对了，因为扶苏在接到诏书后，如晴天霹雳，他失声大哭着，转身回到帐中就要拔剑自杀。
蒙恬与嬴政素日相交甚厚，对这份意外的诏书产生了怀疑，劝阻道：“公子，陛下而今出巡在外，又没有立定太子，诸公子必定都虎视眈眈，暗含窥伺之心。他委任你我监军守边，足见信任之深。今天忽然派使者送来赐死命令，怎知不是有诈？不如提出恳请，弄清楚再死不迟。”
那使者早就受了赵高胡亥等人的指使，只在一旁不断地催促。扶苏虽然早已看出赵高的假诏书。但是，仍然认为秦始皇其父责备他。说道“陛下当年令我监军，已是无立我为太子之心也。今胡亥既定为太子，年最幼，陛下必恐诸公子不服，尤其是我。你我领三十万大军，守边御贼，其势足以谋反，虽陛下神威天降，却也不得不防。陛下赐我以死，正为此也。我一日不死，陛下一日不得心安。”言罢挥剑自杀。
蒙恬不肯不明不白地就死，使者便将他囚禁在阳周，兵权移交给副将王离，又安排李斯的亲信为护军，这才回去复命。胡亥听说扶苏已死，就有释放蒙恬的念头。此时正好遇上蒙毅替始皇祭祀名山大川归来，赵高本对他积怨已久，同时也担心日后蒙氏重新掌握大权，于是对胡亥进谗言：“殿下，先帝本来早就想选贤立太子，就是因为蒙毅屡次阻止才没有实行。这种不忠惑主的人，不如杀之，永绝后患。”胡亥信以为真，就派人把蒙毅拘留在代地。
赵高见障碍已除，建议胡亥赶快回去继承皇位。而赵高怕始皇帝从青铜棺内排出，也怕夜长梦多，所以一行人浩浩荡荡回到了咸阳，公告天下，不久举行了空前隆重的葬礼，将始皇帝的青铜棺先行送入了皇陵，太子胡亥称帝，是为秦二世。赵高官被封郎中令，成为了胡亥最亲信的决策者。
胡亥登上皇位不久，就开始追求起穷奢极欲的生活来。为了显示皇帝的威仪，公元前209年春，他就仿效始皇的排场沿着东线出巡，一直到达海边，最后由辽东返回。
此外，他还大修阿房宫，征召5万名精壮之士屯卫咸阳，并收集天下奇花异草、珍禽奇兽供自己玩乐，以至于“咸阳三百里内不得食其谷”。但他毕竟清楚自己这个皇帝当得不够光彩，因此仍时时忧心忡忡。一天，他向赵高感叹：“丞相，朕既然已君临天下，如果能在有生之年享尽人间欢乐，实现自己所有的心愿，那该是多么惬意啊！”
赵高何尝没有这样的隐忧，立嗣一事，全是他一手策划，纸终究包不住火，倘若机密泄露，自己便会死无葬身之地。今日见二世亦如此，乘机和盘托出自己的想法：“陛下所虑极是！沙丘之谋，诸公子和大臣们都在怀疑，这些人难保不怀有二心。臣每每想到这些，就战战兢兢，恐有不测。心腹大患不除，陛下又怎能安乐一世呢！
胡亥连连点头称是，问：“卿有何高见，但说无妨，朕不怪之”
赵高说道：“陛下，唯有严刑峻法，将有罪之人连坐诛族，对心怀不满的大臣及诸公子逐一打击，同时提拔陛下的心腹，安排要职。这样一来，才可保您高枕无忧，肆志宠乐矣！”
胡亥随后采纳了他的意见，将生杀大权一并交付给他。一时间，咸阳城内屠杀拉开了序幕。赵高第一个开刀的就是蒙氏兄弟。蒙恬、蒙毅在始皇生前颇受重用，屡建奇功，在朝中也权高位尊，因此是赵高平生最忌之人。他“日夜毁恶蒙氏，求其罪过，举劾之”。